D66 kwam in 1967 direct met zeven zetels in de Tweede Kamer. Van Mierlo leidde de fractie tot 1973, toen de partij in een crisis kwam. In 1981 keerde Van Mierlo terug in Den Haag, als minister van Defensie in het kabinet-Van Agt III. Dat kabinet spatte binnen een jaar uiteen, door ruzies tussen CDA en PvdA, waarna Van Mierlo namens D66 plaatsnam in de Eerste Kamer.
In 1986 werd Van Mierlo opnieuw fractievoorzitter in de Tweede Kamer. Vooral onder de CDA-PvdA-coalitie in het kabinet-Lubbers III floreerde de partij, waardoor bij de verkiezingen van 1994 liefst 24 zetels werden gehaald. De benoeming dat jaar tot minister van Buitenlandse Zaken en vice-premier in Paars-1, een kabinet zonder het CDA, was de politieke kroon op het werk van Van Mierlo. Het kabinet had de economische wind mee en werd een succes.
Toch keerde Van Mierlo vier jaar later niet terug in Paars II. D66 verloor de post van Buitenlandse Zaken en Van Mierlo had geen zin in een andere ministerspost.
Van Mierlo verliet in 1998 de politiek en werd benoemd tot minister van Staat. Ook werd hij erevoorzitter van D66.
In een vrijdag uitgegeven verklaring, noemt oud president Jules Wijdenbosch, Hans van Mierlo, een zoon van betekenis voor de politiek in het algemeen, maar in het bijzonder voor Nederland.

Hans van Mierlo is 78 jaar geworden.